Состав

Состав на одну капсулу: Действующее вещество: рибавирин - 200,0 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 90,0 мг, лактозы моногидрат - 89,0 мг, крахмал картофельный - 15,0 мг, магния стеарат - 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,0 мг. Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид желтый - 0,0733 %, титана диоксид - 1,0 %, желатин - до 100 %. Состав крышечки капсулы: краситель железа оксид желтый - 0,0733 %, титана диоксид - 1,0 %, желатин - до 100 %.

Показания к применению

Тройная терапия: Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерферопом альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным. Двойная терапия: Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Рибавирин в качестве монотерапии не применяется. Пациенты, ранее не получавшие терапию Взрослые тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией. Дети от 3 до 18 лет двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось. При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, ранее получавшие терапию Взрослые тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной; двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата; беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг; тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел «Особые указания»); выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет); хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа; тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд- Пью) или декомпенсированный цирроз печени; гемоглобинопатии (например, галассемия, серповидно-клеточная анемия); цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥ 6); заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции; аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания; редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями.

Способ применения и дозы

Внутрь. Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента. Капсулы препарата Рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи. Специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата не требуется. Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия). Информация по применению боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов. Рекомендуемые дозы Взрослые пациенты Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица 1). Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира. Препарат Рибавирин в капсулах в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b или только с пэгинтерфероном альфа-2b: Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию Тройная терапия: Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b. Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b: Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого вирусологического ответа. У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения. Генотип 1: у пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться еще 9 месяцев (т.е. всего 48 недель). у пациентов, с определяемым, но ≥ 2 log10 снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (т.е. всего 48 недель). Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию. у пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600 000 МЕ/мл), у которых на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (т.е. общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продолжительностью 48 недель. Генотип 2 или 3: Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен составлять 48 недель. Генотип 4: В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются лечению. Ограниченные данные исследований (n=66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа 1. Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие терапию Двойная терапия: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Рибавирин в дозе, рассчитанной на основании массы тела (см. Таблицу 1), у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ составляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС. Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log10 снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99 % (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50 % наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104). Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное лечение Тройная терапия: См. инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b. Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b: Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа Все пациенты, вне зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель. Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, будет достигнут вирусологический ответ на 48 неделе терапии. Повторное лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1 без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином не изучалось. Препарат Рибавирин в капсулах в комбинации с интерфероном альфа-2b (только двойная терапия): Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b: На основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, продолжавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность дальнейшего достижения вирусологического ответа была крайне мала (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения). Генотип 1: Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (т.е. всего 1 год) у пациентов с отсутствием РНК ВГС через 6 месяцев после лечения. Генотипы, отличные от 1: Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено другими прогностическими факторами (например, возраст > 40 лег, мужской пол, мостовидный фиброз печени). Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия) Доза препарата Рибавирин для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основании массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b - на основании площади поверхности тела. Доза для комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет: Рекомендуемая доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м2/неделю подкожно в комбинации с препаратом Рибавирин 15 мг/кг/сут.

Побочные явления(действия)

Взрослые пациенты Тройная терапия См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата боцепревир. Двойная терапия Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух - в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности в сравнении с описанным ниже. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в пострегистрационном периоде. Определенное количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) также представлены ниже. Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами. Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные инфекции, фарингит; часто - бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевых путей; нечасто - инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; редко - пневмония*. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко - апластическая анемия*; частота неизвестна - истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния); частота неизвестна - синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия*. Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто - суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость; нечасто - суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; редко - биполярное расстройство*; очень редко - суицид*; частота неизвестна - гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; часто - амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - судорожные припадки (судороги)*; очень редко - кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; частота неизвестна - паралич лицевого нерва, мононейропатии. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; редко - кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - кардиомиопатия, аритмия*; очень редко - ишемия сердца*; частота неизвестна - перикардиальный выпот*, перикардит*. Нарушения со стороны сосудов: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; редко - васкулит; очень редко - ишемия периферических тканей*. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко - легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе; часто - язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадрате живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; нечасто - панкреатит, боль в полости рта; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит*; частота неизвестна - нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко - гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом)*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто - псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; редко - саркоидоз кожи; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная экссудативная эритема*. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; нечасто - боль в костях, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз*, миозит*. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; редко - нарушение функции почек, почечная недостаточность*; очень редко - нефротический синдром*. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; нечасто - отек лица; редко - некроз места инъекции. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - сердечный шум. * Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным или непэгилированным). У 30 % пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b и у 37 % пациентов, принимавших препарат рибавирин и интерферон альфа-2b наблюдалось снижение концентраций гемоглобина более чем на 4 г/дл. У 14 % взрослых пациентов и у 7 % детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b концентрации гемоглобина снизились до 10 г/дл и ниже. В большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21 %]; и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186 [7 %]); лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирована у 7 % пациентов из данной группы. Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила > 5 %, являлись: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение концентрации лимфоцитов CD4 (8 %), снижение аппетита (8 %), увеличение активности гамма- глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение активности амилазы в крови (6 %), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение активности липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %). Митохондриальная токсичность Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз были зарегистрированы у ВИЧ- положительных пациентов, принимающих НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел «Особые указания»). Лабораторные значения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел «Особые указания»). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b. По данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3, а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000/мм3 наблюдалось у 4 % (8/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Анемия (гемоглобин < 9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12 % (23/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Снижение количества лимфоцитов CD4 Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток CD4+. Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЛ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток CD4+ < 200/мкл ограничены (n=25) (см. раздел «Особые указания»). При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов. Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия): В комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение доз потребовалось в 25 % случаев, большей частью из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела. В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста. Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел «Особые указания»). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 процентилей соответственно); также уменьшалась скорость роста (< 3-го процентная у 70 % пациентов). В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20 % детей наблюдалось уменьшение скорости роста (< 3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетием долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24 % детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40 % детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, достигало более 15 процентилей с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11 % детей (5/46), получавших терапию в течение 24 недель и у 13 % детей (6 из 48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста- возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и 7,5 процентилей соответственно. В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и покраснение в месте инъекции (29 %). Только у 1 пациента лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении). Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой или средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистрированы в 7 % (8/107) случаях и включали боль в месте инъекции (1 %), боль в конечностях (1 %), головную боль (1 %), нейтропению (1 %) и лихорадку (4 %). Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8 %), агрессия (3 %), гнев, (2 %), депрессия/подавленное настроение (4 %) и гипофункция щитовидной железы (3 %). Пять пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ). В комбинации с интерфероном альфа-2b В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 16 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, у 6 % лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом профиль нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 процентилей). Двадцать (21 %) из 97 детей имели > 15 процентилей снижения роста, из которых 10 из 20 детей имели > 30 процентилей снижения роста с момента начала лечения до конца долгосрочного наблюдения (до 5 лет). Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста (более 15 процентилей). В течение комбинированной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов к достижению взрослого возраста был ниже нормы. Снижение среднего процентиля роста по сравнению с исходным значением в конце долгосрочного периода наблюдения преобладало у детей препубертатного возраста (см. раздел «Особые указания»). Более того, в данной группе пациентов суицидальные мысли и попытки суицида наблюдались чаше, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1 %) во время лечения и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Как и у взрослых пациентов, у детей от 3 до 18 лет также развивались другие нарушения психической сферы (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость) (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, поражения места инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная лабильность встречались более часто у детей от 3 до 18 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Изменение доз потребовалось в 30 % случаях, в основном из-за анемии и нейтропении. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных двух многоцентровых клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероиом альфа-2Ь у детей от 3 до 18 лет. Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусная инфекция, фарингит; часто - грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия. Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз, вирилизм. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперурикемия. Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; часто - суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; нечасто - нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение. Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; нечасто - кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго. Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто - бледность кожных покровов, «приливы»; нечасто - понижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в глотке; нечасто - свистящее дыхание, дискомфорт в носу. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; часто - язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагиальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в ротовой полости; нечасто - гингивит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - гепатомегалия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей, обесцвечивание кожи, сухость кожи, эритема, гематома; нечасто - патологическая пигментация, атопический дерматит, шелушение кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, мышечные боли; часто - боль в конечности, боль в спине, мышечные контрактуры. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища, мужчины: боль в яичке; нечасто - женщины: дисменорея. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, утомляемость, лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, отеки, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость места инъекции, чувство холода; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, боль в области лица, уплотнение места инъекции. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение скорости роста (уменьшение роста и/или массы тела на данный возраст); часто - повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто - положительные антитела к щитовидной железе. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - повреждения кожи; нечасто - контузия. Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях применения рибавирина/пэгинтерферона альфа-2b были легкими или средними. Снижение концентрации гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и увеличение билирубина может потребовать уменьшения дозы или отмены терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя в клинических исследованиях при лечении рибавирином/пэгинтерфероном альфа-2b наблюдались изменения лабораторных значений, через несколько недель после окончания терапии они приходили к нормальным показателям.